Formal modeling and analysis of the hexosamine biosynthetic pathway: role of O-linked N-acetylglucosamine transferase in oncogenesis and cancer progression

النمذجة والتحليل الشكلي لمسار التخليق الحيوي للهيكسوزامين: دور ناقلة إن-أسيتيل غلوكوزامين المرتبط بـ O في التسرطن وتطور السرطان

Clicks: 233
ID: 39433
2016
Free PDF
Article Quality & Performance Metrics
Overall Quality
Not rated
Combines reader engagement with the AI quality analysis. This article has not been analysed, so there is no overall score — reader engagement is measured and shown alongside.
AI Quality Assessment
Not analyzed
Readership in this journal
Steady

Ranked #117 of 189 articles by views in PeerJ

Most read Least read

Bar heights use a square-root scale. Only the 120 most-read articles are drawn; the journal has 189 in total.

Mint this article as an NFT
Not yet minted

Create a permanent, verifiable on-chain record of this article on the Scimatic Network. The NFT is held in your Journament account, and you can withdraw it to your own wallet at any time.

5 SUSD one-off · no wallet required
Sign in to mint
Abstract
The alteration of glucose metabolism, through increased uptake of glucose and glutamine addiction, is essential to cancer cell growth and invasion. Increased flux of glucose through the Hexosamine Biosynthetic Pathway (HBP) drives increased cellular O-GlcNAcylation (hyper-O-GlcNAcylation) and contributes to cancer progression by regulating key oncogenes. However, the association between hyper-O-GlcNAcylation and activation of these oncogenes remains poorly characterized. Here, we implement a qualitative modeling framework to analyze the role of the Biological Regulatory Network in HBP activation and its potential effects on key oncogenes. Experimental observations are encoded in a temporal language format and model checking is applied to infer the model parameters and qualitative model construction. Using this model, we discover step-wise genetic alterations that promote cancer development and invasion due to an increase in glycolytic flux, and reveal critical trajectories involved in cancer progression. We compute delay constraints to reveal important associations between the production and degradation rates of proteins. O-linked N-acetylglucosamine transferase (OGT), an enzyme used for addition of O-GlcNAc during O-GlcNAcylation, is identified as a key regulator to promote oncogenesis in a feedback mechanism through the stabilization of c-Myc. Silencing of the OGT and c-Myc loop decreases glycolytic flux and leads to programmed cell death. Results of network analyses also identify a significant cycle that highlights the role of p53-Mdm2 circuit oscillations in cancer recovery and homeostasis. Together, our findings suggest that the OGT and c-Myc feedback loop is critical in tumor progression, and targeting these mediators may provide a mechanism-based therapeutic approach to regulate hyper-O-GlcNAcylation in human cancer.
يُعدُّ تغيّر استقلاب الجلوكوز، من خلال زيادة قبط الجلوكوز والإدمان على الجلوتامين، أمرًا أساسيًا لنمو الخلايا السرطانية وغزوها. ويؤدي التدفق المتزايد للجلوكوز عبر مسار الاصطناع الحيوي للهيكسوزامين (HBP) إلى زيادة إضافة O-GlcNAc الخلوية (فرط إضافة O-GlcNAc)، مما يسهم في تطور السرطان عن طريق تنظيم جينات ورمية رئيسية. ومع ذلك، لا تزال العلاقة بين فرط إضافة O-GlcNAc وتنشيط هذه الجينات الورمية غير محددة بدقة. نُطبّق هنا إطار نمذجة نوعية لتحليل دور شبكة التنظيم الحيوي في تنشيط مسار HBP وتأثيراته المحتملة على الجينات الورمية الرئيسية. وتُرمّز الملاحظات التجريبية في صيغة لغة زمنية، مع تطبيق التحقق من النموذج (model checking) لاستنتاج معلمات النموذج وبنائه نوعيًا. وباستخدام هذا النموذج، نكتشف تغيرات جينية تدريجية تعزز تطور السرطان وغزوه نتيجة لزيادة تدفق تحلل السكر، كما نكشف عن مسارات حرجة تشارك في تطور السرطان. ونحسب قيود التأخير للكشف عن روابط مهمة بين معدلات إنتاج البروتينات ومعدلات تحللها. كما حُدِّد إنزيم ناقلة N-أسيتيل جلوكوزامين المرتبطة بـ O (OGT)، وهو إنزيم يُستخدم لإضافة O-GlcNAc في أثناء عملية إضافة O-GlcNAc، كمنظم رئيسي لتعزيز التسرطن عبر آلية تغذية راجعة تعمل من خلال تثبيت c-Myc. ويؤدي إسكات حلقة OGT وc-Myc إلى خفض تدفق تحلل السكر وإلى موت الخلايا المبرمج. وتحدد نتائج تحليلات الشبكة أيضًا دورة بارزة تسلط الضوء على دور تذبذبات دائرة p53-Mdm2 في الاستتباب والتعافي من السرطان. وتُشير نتائجنا في مجملها إلى أن حلقة التغذية الراجعة بين OGT وc-Myc تُعد حاسمة في تطور الورم، وقد يوفر استهداف هذين الوسيطين نهجًا علاجيًا قائمًا على الآلية الحيوية لتنظيم فرط إضافة O-GlcNAc في السرطان البشري.
Reference Key
saeed2016formalpeerj Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Muhammad Tariq Saeed, Jamil Ahmad, Shahzina Kanwal, Andreana N. Holowatyj, Iftikhar A. Sheikh, Rehan Zafar Paracha, Aamir Shafi, Amnah Siddiqa, Zurah Bibi, Mukaram Khan, Amjad Ali
Are you one of these authors? Claim your profile
Journal PeerJ
Year 2016
DOI
DOI not found
URL
https://peerj.com/articles/2348.pdf
Keywords Keywords not found

Citations

No citations found. To add a citation, contact the admin at info@scimatic.org

Comments

No comments yet. Be the first to comment on this article.