27 Development of Precision Virotherapies for Diffuse Midline Gliomas

27 Desenvolvimento de Viroterapias de Precisão para Gliomas Difusos da Linha Média

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2026
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Abstract
Abstract Introduction Diffuse Midline Gliomas (DMGs) are highly aggressive paediatric brainstem tumours with a median survival of 9-11 months - a figure unchanged for over four decades. This indicates a critical need for targeted therapies. The VITAL lab has developed Ad5NULL-RGD, an engineered adenovirus modified to ablate binding to native adenovirus receptors minimising off-target effects. The vector was redirected to αvβ3/5 integrins highly expressed in several brain tumours, via an RGD motif, enhancing tumour-specific uptake. The overarching aim of this project is to characterise the receptor profile of these tumours and evaluate Ad5NULL-RGD as a therapeutic vector for DMG. Methods Flow cytometry of DMG cell lines was performed to assess expression of αvβ3, αvβ5 integrins, and the Coxsackievirus and Adenovirus Receptor (CAR). Transduction efficiency was quantified using luciferase-based assays following infection with Ad5 and Ad5NULL-RGD vectors. Cytotoxic activity was evaluated using CellTiter-Glo viability assays post-infection with the oncolytic Ad5 and Ad5NULL-RGD vectors. Results DMG cell lines consistently overexpressed αvβ3 and/or αvβ5 integrins, validating them as entry receptors for the modified vector. Ad5NULL-RGD demonstrated enhanced transduction efficiency and preferential uptake compared to unmodified Ad5. Both oncolytic Ad5 and Ad5NULL-RGD induced significant cytotoxic effects, resulting in a marked reduction in DMG cell viability compared to uninfected controls, with Ad5NULL-RGD offering enhanced tumour selectivity. Conclusions Ad5NULL-RGD effectively targets DMG cells via αvβ3/αvβ5 integrins, offering improved transduction over native Ad5 and on-target cytotoxicity. These results highlight its potential as a safe and effective virotherapy for DMG, with broader applications for targeted gene therapy in brain tumours.
Resumo Introdução Os Gliomas Difusos da Linha Média (DMGs) são tumores pediátricos do tronco encefálico altamente agressivos, com uma sobrevida mediana de 9 a 11 meses — um valor inalterado há mais de quatro décadas. Isto evidencia uma necessidade crítica de terapias direcionadas. O laboratório VITAL desenvolveu o Ad5NULL-RGD, um adenovírus geneticamente modificado para abolir a ligação aos receptores nativos de adenovírus, minimizando efeitos fora do alvo (*off-target*). O vetor foi redirecionado para as integrinas αvβ3/5, altamente expressas em diversos tumores cerebrais, através de um motivo RGD, aumentando a captação tumor-específica. O objetivo principal deste projeto é caracterizar o perfil de receptores destes tumores e avaliar o Ad5NULL-RGD como um vetor terapêutico para DMGs. Métodos A citometria de fluxo de linhagens celulares de DMG foi realizada para avaliar a expressão das integrinas αvβ3 e αvβ5, bem como do Receptor de Coxsackievírus e Adenovírus (CAR). A eficiência de transdução foi quantificada por meio de ensaios baseados em luciferase após infecção com os vetores Ad5 e Ad5NULL-RGD. A atividade citotóxica foi avaliada utilizando ensaios de viabilidade CellTiter-Glo pós-infecção com os vetores oncolíticos Ad5 e Ad5NULL-RGD. Resultados As linhagens celulares de DMG superexpressaram consistentemente as integrinas αvβ3 e/ou αvβ5, validando-as como receptores de entrada para o vetor modificado. O Ad5NULL-RGD demonstrou maior eficiência de transdução e captação preferencial em comparação com o Ad5 não modificado. Tanto o Ad5 quanto o Ad5NULL-RGD oncolíticos induziram efeitos citotóxicos significativos, resultando em uma redução acentuada na viabilidade das células de DMG em comparação com os controles não infectados, com o Ad5NULL-RGD proporcionando maior seletividade tumoral. Conclusões O Ad5NULL-RGD tem como alvo eficaz as células de DMG via integrinas αvβ3/αvβ5, oferecendo transdução superior em comparação ao Ad5 nativo e citotoxicidade direcionada ao alvo (*on-target*). Estes resultados destacam o seu potencial como uma viroterapia segura e eficaz para DMGs, com aplicações mais amplas para a terapia gênica direcionada em tumores cerebrais.
Reference Key
openalex_W7204444383 Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Mariana Varela Pereira, Emily A. Bates, Florian Siebzehnrübl, Chris Jones, William Gray, Alan L. Parker
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Journal journal of neuro-oncology
Year 2026
DOI
10.1093/neuonc/noag172.048
URL
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-pdf/28/Supplement_1/noag172.048/70805935/noag172.048.pdf
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