Los compuestos fenólicos (CF) de la dieta han suscitado interés por su presunto papel en la prevención de enfermedades. Sin embargo, existe una falta de estudios sobre los mecanismos moleculares subyacentes. En este sentido, los enfoques metabolómicos *in vitro* son adecuados para la investigación de los cambios moleculares en respuesta a la exposición a los CF. Hasta la fecha, los efectos biológicos de los CF solo se han examinado en los CF del romero (*Rosmarinus officinalis*), del aceite de oliva y en el resveratrol mediante un enfoque metabolómico celular, aunque en algunos casos también se han realizado estudios transcriptómicos y/o proteómicos en el mismo experimento celular *in vitro*. Nuestro análisis integral de los estudios revisados sugiere que los CF podrían estar implicados no solo en procesos celulares básicos o en el metabolismo de macro y micronutrientes, sino también en vías metabólicas específicas que han sido investigadas exhaustivamente. Estas vías moduladas podrían tener un impacto clínico en enfermedades neurodegenerativas, diabetes tipo 2, cáncer y enfermedades cardiovasculares. En conclusión, los enfoques metabolómicos *in vitro* aportan información adicional sobre los mecanismos moleculares implicados en la reducción del riesgo de enfermedades por parte de los CF de la dieta. Con el fin de dilucidar los mecanismos de acción de los CF, se necesitan más estudios metabolómicos basados en células, y evaluar las formas conjugadas fisiológicas de los CF en estos sistemas celulares podría resultar de especial interés.