Synthesis and preclinical investigation of Tc-p-SCN-Bzl-DTPA-cetuximab for targeting EGFR using head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) xenografts.

Synthese und präklinische Untersuchung von Tc-p-SCN-Bzl-DTPA-Cetuximab zum EGFR-Targeting unter Verwendung von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom-Xenotransplantaten (HNSCC).

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ID: 20034
2019
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Abstract
To assess the preclinical potential of technetium-99m labelled conjugated para-isothiocyanato-benzyl diethylene triamine penta-acetic acid cetuximab (Tc-p-SCN-Bzl-DTPA cetuximab) for imaging EGFR in HNSCC mice and rabbits xenografts. Cetuximab, a chimeric monoclonal antibody targeting EGFR, was conjugated with p-SCN-Bzl-DTPA followed by labelling with Tc. The labelled conjugate was evaluated for in vitro stability in cysteine at 37 °C. The Tc-p-SCN-Bzl-DTPA cetuximab was also investigated for immunoreactivity, internationalization kinetics, dose escalation (up to 300 µg) and biodistribution in HNSCC mice xenograft. The suitability of labelled moiety as a specific EGFR radio-tracer was assessed in HNSCC rabbit xenograft. Tc-p-SCN-Bzl-DTPA cetuximab exhibited more than 98% radiochemical purity at room temperature. In excess cysteine, it showed a stable behaviour at 37 °C up to 4 h p.l. The labelled conjugate was internalized in vitro in FaDu tumor cells up to 19.55%. Significantly higher uptake in tumor (at 10 µg; 34.75 ± 0.38% ID/g: pi) was seen in HNSCC mice xenograft with dose escalation assay from 1 to 300 µg/mouse. Blocking of EGFR with excess cetuximab consequently decreased the uptake of tumor up to 6.80 ± 1.25%. SPECT images of rabbit xenograft confirmed increase in tumor to background ratio after 4 h pi and validated its potential in preclinical trial as a specific FaDu tumor tracer. Our in vitro and in vivo preclinical findings indicate that the Tc-p-SCN-Bzl-DTPA cetuximab prepared at optimal dose of cetuximab could become a useful tool for EGFR imaging in HNSCC using SPECT.
Evaluierung des präklinischen Potenzials von Technetium-99m-markiertem, konjugiertem para-Isothiocyanatobenzyl-diethylentriaminpentaessigsäure-Cetuximab (Tc-p-SCN-Bzl-DTPA-Cetuximab) für die Bildgebung von EGFR in HNSCC-Maus- und -Kaninchen-Xenotransplantaten. Cetuximab, ein gegen EGFR gerichteter chimärer monoklonaler Antikörper, wurde mit p-SCN-Bzl-DTPA konjugiert und anschließend mit Tc markiert. Das markierte Konjugat wurde hinsichtlich seiner In-vitro-Stabilität in Cystein bei 37 °C untersucht. Das Tc-p-SCN-Bzl-DTPA-Cetuximab wurde zudem auf Immunreaktivität, Internalisierungskinetik, Dosiseskalation (bis zu 300 µg) und Biodistribution im HNSCC-Maus-Xenograft untersucht. Die Eignung des markierten Konstrukts als spezifischer EGFR-Radiotracer wurde im HNSCC-Kaninchen-Xenograft beurteilt. Tc-p-SCN-Bzl-DTPA-Cetuximab wies bei Raumtemperatur eine radiochemische Reinheit von mehr als 98 % auf. Bei Cystein-Überschuss zeigte es bei 37 °C ein stabiles Verhalten bis zu 4 h p.l. Das markierte Konjugat wurde in vitro von FaDu-Tumorzellen zu bis zu 19,55 % internalisiert. Im HNSCC-Maus-Xenograft zeigte sich bei der Dosiseskalationsuntersuchung von 1 bis 300 µg/Maus eine signifikant höhere Tumoraufnahme (bei 10 µg; 34,75 ± 0,38 % ID/g p.i.). Die Blockade von EGFR mit überschüssigem Cetuximab reduzierte die Tumoraufnahme folglich auf bis zu 6,80 ± 1,25 %. SPECT-Aufnahmen des Kaninchen-Xenografts bestätigten einen Anstieg des Tumor-zu-Hintergrund-Verhältnisses nach 4 h p.i. und validierten dessen Potenzial in der präklinischen Erprobung als spezifischer FaDu-Tumortracer. Unsere präklinischen In-vitro- und In-vivo-Ergebnisse deuten darauf hin, dass Tc-p-SCN-Bzl-DTPA-Cetuximab, hergestellt mit einer optimalen Dosis an Cetuximab, ein nützliches Instrument für die EGFR-Bildgebung bei HNSCC mittels SPECT darstellen könnte.
Reference Key
shah2019synthesismolecular Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Shah, Syed Qaiser;Gul-E-Raana, ;
Journal molecular biology reports
Year 2019
DOI
10.1007/s11033-019-04616-x
URL
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