A novel unstable duplication upstream of HAS2 predisposes to a breed-defining skin phenotype and a periodic fever syndrome in Chinese Shar-Pei dogs.

تضاعفٌ غير مستقر جديد في أعلى مجرى جين HAS2 يؤهب لنمط ظاهري جلدي مميز للسلالة ومتلازمة الحمى الدورية لدى كلاب الشار بي الصينية.

Clicks: 213
ID: 106544
2011
Free PDF
Article Quality & Performance Metrics
Overall Quality
Not rated
Combines reader engagement with the AI quality analysis. This article has not been analysed, so there is no overall score — reader engagement is measured and shown alongside.
AI Quality Assessment
Not analyzed
Readership in this journal
Popular

Ranked #51 of 68 articles by views in PLoS genetics

Most read Least read

Bar heights use a square-root scale.

Mint this article as an NFT
Not yet minted

Create a permanent, verifiable on-chain record of this article on the Scimatic Network. The NFT is held in your Journament account, and you can withdraw it to your own wallet at any time.

5 SUSD one-off · no wallet required
Sign in to mint
Abstract
Hereditary periodic fever syndromes are characterized by recurrent episodes of fever and inflammation with no known pathogenic or autoimmune cause. In humans, several genes have been implicated in this group of diseases, but the majority of cases remain unexplained. A similar periodic fever syndrome is relatively frequent in the Chinese Shar-Pei breed of dogs. In the western world, Shar-Pei have been strongly selected for a distinctive thick and heavily folded skin. In this study, a mutation affecting both these traits was identified. Using genome-wide SNP analysis of Shar-Pei and other breeds, the strongest signal of a breed-specific selective sweep was located on chromosome 13. The same region also harbored the strongest genome-wide association (GWA) signal for susceptibility to the periodic fever syndrome (p(raw) = 2.3 × 10⁻⁶, p(genome) = 0.01). Dense targeted resequencing revealed two partially overlapping duplications, 14.3 Kb and 16.1 Kb in size, unique to Shar-Pei and upstream of the Hyaluronic Acid Synthase 2 (HAS2) gene. HAS2 encodes the rate-limiting enzyme synthesizing hyaluronan (HA), a major component of the skin. HA is up-regulated and accumulates in the thickened skin of Shar-Pei. A high copy number of the 16.1 Kb duplication was associated with an increased expression of HAS2 as well as the periodic fever syndrome (p < 0.0001). When fragmented, HA can act as a trigger of the innate immune system and stimulate sterile fever and inflammation. The strong selection for the skin phenotype therefore appears to enrich for a pleiotropic mutation predisposing these dogs to a periodic fever syndrome. The identification of HA as a major risk factor for this canine disease raises the potential of this glycosaminoglycan as a risk factor for human periodic fevers and as an important driver of chronic inflammation.
تتميز متلازمات الحمى الدورية الوراثية بنوبات متكررة من الحمى والالتهاب دون وجود سبب إمراضي أو مناعي ذاتي معروف. وفي البشر، ارتبطت جينات عدة بهذه المجموعة من الأمراض، إلا أن غالبية الحالات تظل غير مفسرة. وتعد متلازمة الحمى الدورية المماثلة شائعة نسبيًا في سلالة كلاب الشار بي (Shar-Pei) الصينية. وقد خضعت كلاب الشار بي في العالم الغربي لانتخاب مكثف لاكتساب جلد مميز يتسم بالسمك وكثرة الثنيات. وحُددت في هذه الدراسة طفرة تؤثر في كلتا الصفتين؛ فباستخدام تحليل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) على نطاق الجينوم لكلاب الشار بي وسلالات أخرى، رُصدت أقوى إشارة للاكتساح الانتخابي الخاص بالسلالة على الكروموسوم 13. كما تضمنت المنطقة نفسها أقوى إشارة لارتباط الجينوم الكامل (GWA) بالقابلية للإصابة بمتلازمة الحمى الدورية (p(raw) = 2.3 × 10⁻⁶, p(genome) = 0.01). وكشفت إعادة التسلسل المستهدفة والمكثفة عن وجود تضاعفين متداخلين جزئيًا، يبلغان من الحجم 14.3 كيلوباعدة و16.1 كيلوباعدة، ينفرد بهما كلب الشار بي ويقعان في المنبع (upstream) بالنسبة لجين مصنّعة حمض الهيالورونيك 2 (HAS2). ويُشفِّر جين HAS2 الإنزيم المحدد لمعدل تخليق الهيالورونان (HA)، وهو مكوّن رئيسي من مكونات الجلد. ويُفرَط في إنتاج الهيالورونان ويتراكم في الجلد السميك لكلاب الشار بي. وقد ارتبط ارتفاع عدد نسخ التضاعف البالغ 16.1 كيلوباعدة بزيادة التعبير عن جين HAS2، فضلًا عن ارتباطه بمتلازمة الحمى الدورية (p < 0.0001). وعندما يتجزأ الهيالورونان، يمكنه أن يعمل محفزًا لجهاز المناعة الفطرية، مما يثير حمى والتهابًا عقيمين. وبناءً على ذلك، يبدو أن الانتخاب القوي للنمط الظاهري للجلد يؤدي إلى إثراء طفرة متعددة التأثيرات (pleiotropic) تهيئ هذه الكلاب للإصابة بمتلازمة الحمى الدورية. ويُبرز تحديد الهيالورونان كعامل خطر رئيسي لهذا المرض لدى الكلاب إمكانية كون هذا الغليكوز أمينوغليكان عامل خطر مسببًا للحمى الدورية لدى البشر ومحركًا مهمًا للالتهاب المزمن.
Reference Key
olsson2011aplos Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Mia Olsson, Jennifer R S Meadows, Katarina Truvé, Gerli Rosengren Pielberg, Francesca Puppo, Evan Mauceli, Javier Quilez, Noriko Tonomura, Giordana Zanna, Maria José Docampo, Anna Bassols, Anne C Avery, Elinor K Karlsson, Anne Thomas, Daniel L Kastner, Erik Bongcam-Rudloff, Matthew T Webster, Armand Sanchez, Ake Hedhammar, Elaine F Remmers, Leif Andersson, Lluis Ferrer, Linda Tintle, Kerstin Lindblad-Toh
Are you one of these authors? Claim your profile
Journal PLoS genetics
Year 2011
DOI
DOI not found
URL
http://europepmc.org/articles/PMC3060080?pdf=render
Keywords
Therapeutics. Pharmacology Medicine (General) Medicine Science Immunologic diseases. Allergy genetics internal medicine

Citations

No citations found. To add a citation, contact the admin at info@scimatic.org

Comments

No comments yet. Be the first to comment on this article.