BRD4 PROTAC as a novel therapeutic approach for the treatment of vemurafenib resistant melanoma: Preformulation studies, formulation development and in vitro evaluation.

PROTAC ciblant BRD4 comme nouvelle approche thérapeutique pour le traitement du mélanome résistant au vémurafénib : études de préformulation, développement de formulation et évaluation *in vitro*.

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2019
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Abstract
Limited therapeutic interventions and development of resistance to targeted therapy within few months of therapy pose a great challenge in the treatment of melanoma. Current work was aimed to investigate; (a) Anticancer activity of a novel class of compound - Bromodomain and Extra-Terminal motif (BET) protein degrader in sensitive and vemurafenib-resistant melanoma (b) Preformulation studies and formulation development. ARV-825 (ARV), a molecule designed using PROteolysis-TArgeting Chimeric (PROTAC) technology, degrades BRD4 protein instead of merely inhibiting it. Based on extensive preformulation studies, ARV loaded self-nanoemulsifying preconcentrate (ARV-SNEP) was developed and optimized. ARV showed extremely poor aqueous solubility (<7 μg/mL) and pH dependent hydrolytic degradation. CaCO-2 cell uptake assay and human liver microsome studies proved that ARV is a substrate of CYP3A4 but not of P-gp efflux pump. Optimized ARV-SNEP spontaneously formed nanoglobules of 45.02 nm with zeta potential of -3.78 mV and significantly enhanced solubility of ARV in various aqueous and bio-relevant media. Most importantly, ARV showed promising cytotoxicity, anti-migration and apoptotic activity against vemurafenib-resistant melanoma cells. ARV-SNEP could be potentially novel therapeutic approach for the treatment of drug-resistant melanoma. This is the very first paper investigating a PROTAC class of molecule for the treatment of drug resistant cancer, preformulation and formulation studies.
Le nombre limité d'interventions thérapeutiques et l'apparition d'une résistance aux thérapies ciblées après seulement quelques mois de traitement constituent un défi majeur dans la prise en charge du mélanome. Le présent travail visait à étudier : (a) l'activité anticancéreuse d'une nouvelle classe de composés — un dégradeur de protéines à bromodomaines et motif extra-terminal (BET) — sur des modèles de mélanome sensibles et résistants au vémurafénib ; (b) les études de préformulation et le développement d'une formulation. L'ARV-825 (ARV), une molécule conçue à l'aide de la technologie PROTAC (*PROteolysis-TArgeting Chimeric*), dégrade la protéine BRD4 au lieu de simplement l'inhiber. Sur la base d'études de préformulation approfondies, un préconcentré auto-nanoémulsionnant chargé en ARV (ARV-SNEP) a été développé et optimisé. L'ARV a présenté une solubilité aqueuse extrêmement faible (< 7 μg/mL) ainsi qu'une dégradation hydrolytique dépendante du pH. L'essai d'absorption sur cellules Caco-2 et les études sur microsomes hépatiques humains ont démontré que l'ARV est un substrat du CYP3A4, mais pas de la pompe d'efflux P-gp. L'ARV-SNEP optimisé a spontanément formé des nanoglobules de 45,02 nm avec un potentiel zêta de -3,78 mV, et a significativement amélioré la solubilité de l'ARV dans divers milieux aqueux et biorélevants. De manière fondamentale, l'ARV a révélé une cytotoxicité prometteuse ainsi qu'une activité antimigratoire et apoptotique contre les cellules de mélanome résistantes au vémurafénib. L'ARV-SNEP pourrait constituer une approche thérapeutique novatrice pour le traitement du mélanome pharmacorésistant. Il s'agit du tout premier article explorant une molécule de la classe des PROTAC pour le traitement d'un cancer résistant aux traitements, incluant des études de préformulation et de formulation.
Reference Key
rathod2019brd4european Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Rathod, Drishti;Fu, Yige;Patel, Ketan;
Journal European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences
Year 2019
DOI
S0928-0987(19)30303-3
URL
Keywords
melanoma arv-825 bet braf inhibitor resistance protac vemurafenib resistance melanoma

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