يزيد تسلسل الإكسوم المستخدم في التشخيص الجزيئي للاضطرابات المندلية بشكل ملحوظ من عدد المتغيرات المغلطة غير محددة الأهمية، والتي يمكن تقييم إمراضيتها عبر مجموعة متنوعة من أدوات التنبؤ. وبما أن أداء الخوارزميات قد يتفاوت تبعاً لمجموعات البيانات، فإن هناك حاجة إلى موارد متخصصة وتكميلية لتحسين تفسير هذه المتغيرات. وكنموذج للدراسة، انصب اهتمامنا على جين منظم الإيصالية عبر الغشاء للتليف الكيسي (CFTR) المسبب لمرض التليف الكيسي، والذي سُجلت فيه متغيرات مغلطة بنسبة لا تقل عن 40%. يُعد CYSMA (تحليل المتغيرات المغلطة للتليف الكيسي) خادم ويب جديداً صُمم للتقدير المباشر عبر الإنترنت للأهمية الإمراضية لمتغيرات CFTR المغلطة. يولّد خادم CYSMA مجموعة من البيانات المستمدة حاسوبياً، تمتد من الانحفاظ التطوري إلى الملاحظات الوظيفية المستخلصة من البنى ثلاثية الأبعاد، ويوفر جميع الترددات الأليلية المتاحة، والملاحظات السريرية، والمراجع الخاصة بالدراسات الوظيفية. ومقارنةً بالبرمجيات المستخدمة تقليدياً في مسارات التحليل على مجموعة بيانات تضم 141 متغيراً مغلطاً محدد الخصائص بدقة، كان CYSMA الأداة الأكثر كفاءة في تمييز المتغيرات المغلطة الحميدة، بنوعية بلغت 85%، وحساسية جيدة جداً بلغت 89%. تشير هذه النتائج إلى إمكانية تكييف مثل هذه الأدوات التكاملية لتشمل عدداً من الجينات المرتبطة بالاضطرابات المندلية لتحسين تفسير المتغيرات المغلطة المكتشفة في سياق التشخيص. هذا المقال محمي بموجب حقوق الطبع والنشر. جميع الحقوق محفوظة.

Le séquençage de l'exome utilisé pour le diagnostic moléculaire des maladies mendéliennes augmente considérablement le nombre de variants faux-sens de signification incertaine, dont la pathogénicité peut être évaluée par divers outils de prédiction. Dans la mesure où les performances des algorithmes peuvent varier selon les jeux de données, des ressources spécifiques complémentaires sont nécessaires pour améliorer l'interprétation des variants. Comme modèle d'étude, nous nous sommes intéressés au gène *CFTR* (*Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator*), responsable de la mucoviscidose, pour lequel au moins 40 % de variants faux-sens sont rapportés. CYSMA (*CYStic fibrosis Missense Analysis*) est un nouveau serveur web conçu pour l'évaluation en ligne de la pertinence pathologique des variants faux-sens de *CFTR*. CYSMA génère un ensemble de données issues de prédictions computationnelles, allant de la conservation évolutive aux observations fonctionnelles à partir de structures tridimensionnelles, et fournit l'ensemble des fréquences alléliques disponibles, des observations cliniques ainsi que des références d'études fonctionnelles. Par rapport aux logiciels classiquement utilisés dans les pipelines d'analyse sur un jeu de données de 141 variants faux-sens bien caractérisés, CYSMA s'est avéré être l'outil le plus performant pour discriminer les variants faux-sens bénins, avec une spécificité de 85 % et une très bonne sensibilité de 89 %. Ces résultats suggèrent que de tels outils intégratifs pourraient être adaptés à de nombreux gènes impliqués dans les maladies mendéliennes afin d'améliorer l'interprétation des variants faux-sens identifiés dans un contexte diagnostique. Cet article est protégé par le droit d'auteur. Tous droits réservés.

Экзомное секвенирование, применяемое для молекулярной диагностики менделевских заболеваний, приводит к значительному увеличению числа выявляемых миссенс-вариантов неясного значения, патогенность которых может быть оценена с помощью различных инструментов предиктивного анализа. Поскольку эффективность алгоритмов может варьировать в зависимости от используемых наборов данных, для повышения точности интерпретации вариантов необходимы дополнительные специализированные ресурсы. В качестве модели был выбран ген трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (*CFTR*), мутации в котором приводят к развитию муковисцидоза и среди которых не менее 40% составляют миссенс-варианты. CYSMA (CYStic fibrosis Missense Analysis) представляет собой новый веб-сервер, предназначенный для онлайн-оценки патогенной значимости миссенс-вариантов гена *CFTR*. CYSMA генерирует комплекс расчетных данных, охватывающий показатели от эволюционной консервативности до функциональных параметров трехмерных структур, а также предоставляет всю доступную информацию об аллельных частотах, клинических наблюдениях и ссылки на функциональные исследования. При тестировании на наборе данных из 141 хорошо охарактеризованного миссенс-варианта CYSMA, в сравнении с программным обеспечением, традиционно применяемым в аналитических конвейерах, продемонстрировал наибольшую эффективность в дифференциации доброкачественных миссенс-вариантов со специфичностью 85% и высокой чувствительностью 89%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что подобные интегративные инструменты могут быть адаптированы для множества генов, ассоциированных с менделевскими заболеваниями, с целью улучшения интерпретации миссенс-вариантов, выявляемых в рамках диагностического поиска. Данная статья защищена авторским правом. Все права защищены.

用于孟德尔遗传病分子诊断的外显子组测序显著增加了临床意义未明的错义变异数量，其致病性可通过多种预测工具进行评估。由于算法性能可能随数据集的不同而变化，因此需要特异性的互补资源来提高变异解读能力。作为研究模型，我们重点关注了可导致囊性纤维化的囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因，其中报道的错义变异至少占40%。CYSMA（囊性纤维化错义变异分析，CYStic fibrosis Missense Analysis）是一个新型网络服务器，旨在在线评估CFTR错义变异的病理相关性。CYSMA可生成一套计算衍生数据，涵盖从进化保守性到基于三维结构的功能观察，并提供所有可获取的等位基因频率、临床观察结果以及功能研究的相关文献。在一个由141个明确表征的错义变异组成的数据集上，与分析流程中传统使用的软件相比，CYSMA是鉴别良性错义变异最有效的工具，其特异度达85%，灵敏度达89%。这些结果表明，此类整合工具可拓展应用于更多与孟德尔遗传病相关的基因，从而改善诊断背景下所识别错义变异的解读效果。本文受版权保护。保留所有权利。