The mutational landscape of phosphorylation signaling in cancer.

El panorama mutacional de la señalización por fosforilación en el cáncer.

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2013
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Abstract
Somatic mutations in cancer genomes include drivers that provide selective advantages to tumor cells and passengers present due to genome instability. Discovery of pan-cancer drivers will help characterize biological systems important in multiple cancers and lead to development of better therapies. Driver genes are most often identified by their recurrent mutations across tumor samples. However, some mutations are more important for protein function than others. Thus considering the location of mutations with respect to functional protein sites can predict their mechanisms of action and improve the sensitivity of driver gene detection. Protein phosphorylation is a post-translational modification central to cancer biology and treatment, and frequently altered by driver mutations. Here we used our ActiveDriver method to analyze known phosphorylation sites mutated by single nucleotide variants (SNVs) in The Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) pan-cancer dataset of 3,185 genomes and 12 cancer types. Phosphorylation-related SNVs (pSNVs) occur in ~90% of tumors, show increased conservation and functional mutation impact compared to other protein-coding mutations, and are enriched in cancer genes and pathways. Gene-centric analysis found 150 known and candidate cancer genes with significant pSNV recurrence. Using a novel computational method, we predict that 29% of these mutations directly abolish phosphorylation or modify kinase target sites to rewire signaling pathways. This analysis shows that incorporation of information about protein signaling sites will improve computational pipelines for variant function prediction.
Las mutaciones somáticas en los genomas del cáncer incluyen mutaciones conductoras, que confieren ventajas selectivas a las células tumorales, y pasajeras, presentes debido a la inestabilidad genómica. El descubrimiento de factores conductores pancáncer ayudará a caracterizar sistemas biológicos relevantes en múltiples tipos de cáncer y conducirá al desarrollo de mejores terapias. Los genes conductores se identifican con mayor frecuencia por sus mutaciones recurrentes en las muestras tumorales. Sin embargo, algunas mutaciones son más determinantes para la función proteica que otras. Por tanto, considerar la localización de las mutaciones con respecto a los sitios funcionales de las proteínas puede predecir sus mecanismos de acción y mejorar la sensibilidad en la detección de genes conductores. La fosforilación de proteínas es una modificación postraduccional fundamental en la biología y el tratamiento del cáncer, que se ve alterada con frecuencia por mutaciones conductoras. En este estudio, empleamos nuestro método ActiveDriver para analizar sitios de fosforilación conocidos mutados por variantes de un solo nucleótido (SNV) en el conjunto de datos pancáncer de The Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA), que comprende 3185 genomas y 12 tipos de cáncer. Las SNV relacionadas con la fosforilación (pSNV) ocurren en aproximadamente el 90 % de los tumores, presentan una mayor conservación y un impacto funcional superior en comparación con otras mutaciones en regiones codificantes de proteínas, y se encuentran enriquecidas en vías y genes oncológicos. El análisis centrado en genes identificó 150 genes del cáncer, tanto conocidos como candidatos, con una recurrencia significativa de pSNV. Mediante un método computacional novedoso, predecimos que el 29 % de estas mutaciones anula directamente la fosforilación o modifica los sitios diana de cinasas para reconfigurar las vías de señalización. Este análisis demuestra que la incorporación de información sobre los sitios de señalización proteica mejorará los flujos computacionales destinados a la predicción funcional de variantes.
Reference Key
reimand2013thescientific Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Reimand, Jüri;Wagih, Omar;Bader, Gary D;
Journal Scientific reports
Year 2013
DOI
10.1038/srep02651
URL
Keywords
Cytotoxicity Proteomics systems biology metals risk assessment chemical mixtures chemical interactions dose response mixture toxicity

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