Targeting the TR4 nuclear receptor-mediated lncTASR/AXL signaling with tretinoin increases the sunitinib sensitivity to better suppress the RCC progression.

استهداف مسار إشارات lncTASR/AXL المتواسط بالمستقبل النووي TR4 باستخدام التريتينوين يزيد من الحساسية للسونيتينيب لتثبيط تقدم سرطان الخلايا الكلوية (RCC) بشكل أفضل.

Penargetan pensinyalan lncTASR/AXL yang dimediasi reseptor nuklir TR4 dengan tretinoin meningkatkan sensitivitas sunitinib untuk menekan progresi RCC secara lebih baik.

Clicks: 375
ID: 42823
2019
Article Quality & Performance Metrics
Overall Quality
Not rated
Combines reader engagement with the AI quality analysis. This article has not been analysed, so there is no overall score — reader engagement is measured and shown alongside.
AI Quality Assessment
Not analyzed
Readership in this journal
Emerging

Ranked #13 of 239 articles by views in Oncogene

Most read Least read

Bar heights use a square-root scale. Only the 120 most-read articles are drawn; the journal has 239 in total.

Mint this article as an NFT
Not yet minted

Create a permanent, verifiable on-chain record of this article on the Scimatic Network. The NFT is held in your Journament account, and you can withdraw it to your own wallet at any time.

5 SUSD one-off · no wallet required
Sign in to mint
Abstract
Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most lethal urological tumors. Using sunitinib to improve the survival has become the first-line therapy for metastatic RCC patients. However, the occurrence of sunitinib resistance in the clinical application has curtailed its efficacy. Here we found TR4 nuclear receptor might alter the sunitinib resistance to RCC via altering the TR4/lncTASR/AXL signaling. Mechanism dissection revealed that TR4 could modulate lncTASR (ENST00000600671.1) expression via transcriptional regulation, which might then increase AXL protein expression via enhancing the stability of AXL mRNA to increase the sunitinib resistance in RCC. Human clinical surveys also linked the expression of TR4, lncTASR, and AXL to the RCC survival, and results from multiple RCC cell lines revealed that targeting this newly identified TR4-mediated signaling with small molecules, including tretinoin, metformin, or TR4-shRNAs, all led to increase the sunitinib sensitivity to better suppress the RCC progression, and our preclinical study using the in vivo mouse model further proved tretinoin had a better synergistic effect to increase sunitinib sensitivity to suppress RCC progression. Future successful clinical trials may help in the development of a novel therapy to better suppress the RCC progression.
يُعد سرطان الخلايا الكلوية (RCC) أحد أكثر أورام المسالك البولية فتكاً. وقد أصبح استخدام السونيتينيب (sunitinib) لتحسين معدلات البقاء على قيد الحياة علاج الخط الأول لمرضى سرطان الخلايا الكلوية النقيلي. ومع ذلك، فإن ظهور مقاومة السونيتينيب في التطبيق السريري قد حدّ من فاعليته. وجدنا هنا أن المستقبل النووي TR4 قد يُعدل مقاومة السونيتينيب في سرطان الخلايا الكلوية عبر تعديل مسار إشارات TR4/lncTASR/AXL. وأظهر تحليل الآلية الجزيئية أن TR4 يمكنه تعديل التعبير عن lncTASR (ENST00000600671.1) عبر التنظيم النسخي، مما قد يؤدي بدوره إلى زيادة التعبير عن بروتين AXL من خلال تعزيز استقرار الرنا المرسال (mRNA) لـ AXL لزيادة مقاومة السونيتينيب في سرطان الخلايا الكلوية. كما ربطت الدراسات السريرية البشرية التعبير عن TR4 وlncTASR وAXL بمعدلات بقاء مرضى سرطان الخلايا الكلوية على قيد الحياة، وأظهرت النتائج المستمدة من خطوط خلوية متعددة لسرطان الخلايا الكلوية أن استهداف هذا المسار الإشاري المُحدد حديثاً والمتوسط بـ TR4 باستخدام جزيئات صغيرة، بما في ذلك التريتينوين، أو الميتفورمين، أو TR4-shRNAs، قد أدى جميعها إلى زيادة الحساسية تجاه السونيتينيب لتثبيط تطور سرطان الخلايا الكلوية بصورة أفضل، كما أثبتت دراستنا قبل السريرية باستخدام نموذج الفئران الحية (in vivo) أن التريتينوين يمتلك تأثيراً تآزرياً أفضل لزيادة الحساسية للسونيتينيب لتثبيط تطور سرطان الخلايا الكلوية. وقد تُسهم التجارب السريرية الناجحة مستقبلاً في تطوير علاج جديد لتثبيط تطور سرطان الخلايا الكلوية بشكل أكثر فاعلية.
Karsinoma sel ginjal (renal cell carcinoma/RCC) merupakan salah satu tumor urologi yang paling mematikan. Penggunaan sunitinib untuk meningkatkan kesintasan telah menjadi terapi lini pertama bagi pasien RCC metastatik. Namun, kemunculan resistensi sunitinib dalam aplikasi klinis telah membatasi efikasinya. Di sini, kami menemukan bahwa reseptor nuklir TR4 dapat mengubah resistensi sunitinib pada RCC melalui modulasi jalur pensinyalan TR4/lncTASR/AXL. Penguraian mekanisme mengungkapkan bahwa TR4 dapat memodulasi ekspresi lncTASR (ENST00000600671.1) melalui regulasi transkripsional, yang kemudian dapat meningkatkan ekspresi protein AXL melalui peningkatan stabilitas mRNA AXL untuk meningkatkan resistensi sunitinib pada RCC. Survei klinis pada manusia juga mengaitkan ekspresi TR4, lncTASR, dan AXL dengan kesintasan RCC, dan hasil dari beberapa lini sel RCC mengungkapkan bahwa penargetan jalur pensinyalan yang dimediasi TR4 yang baru diidentifikasi ini dengan molekul kecil, termasuk tretinoin, metformin, atau TR4-shRNA, seluruhnya menghasilkan peningkatan sensitivitas sunitinib untuk menekan progresi RCC dengan lebih baik. Selain itu, studi praklinis kami menggunakan model mencit *in vivo* lebih lanjut membuktikan bahwa tretinoin memiliki efek sinergis yang lebih baik dalam meningkatkan sensitivitas sunitinib untuk menekan progresi RCC. Keberhasilan uji klinis di masa depan dapat membantu pengembangan terapi baru untuk menekan progresi RCC secara lebih efektif.
Reference Key
shi2019targetingoncogene Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Shi, Hangchuan;Sun, Yin;He, Miao;Yang, Xiong;Hamada, Michiaki;Fukunaga, Tsukasa;Zhang, Xiaoping;Chang, Chawnshang;
Journal Oncogene
Year 2019
DOI
10.1038/s41388-019-0962-8
URL
Keywords
europe hospital discharge databases maternal health surveillance obstetric complications severe acute maternal morbidity

Citations

No citations found. To add a citation, contact the admin at info@scimatic.org

Comments

No comments yet. Be the first to comment on this article.