Autoinhibitory properties of the parent but not of the N-oxide metabolite contribute to infusion rate-dependent voriconazole pharmacokinetics.

Clicks: 413
ID: 3465
2017
Article Quality & Performance Metrics
Overall Quality
Not rated
Combines reader engagement with the AI quality analysis. This article has not been analysed, so there is no overall score — reader engagement is measured and shown alongside.
AI Quality Assessment
Not analyzed
Readership in this journal
Steady

Ranked #6 of 44 articles by views in British journal of clinical pharmacology

Most read Least read

Bar heights use a square-root scale.

Mint this article as an NFT
Not yet minted

Create a permanent, verifiable on-chain record of this article on the Scimatic Network. The NFT is held in your Journament account, and you can withdraw it to your own wallet at any time.

5 SUSD one-off · no wallet required
Sign in to mint
Abstract
The pharmacokinetics of voriconazole show a nonlinear dose-exposure relationship caused by inhibition of its own CYP3A-dependent metabolism. Because the magnitude of autoinhibition also depends on voriconazole concentrations, infusion rate might modulate voriconazole exposure. The impact of four different infusion rates on voriconazole pharmacokinetics was investigated.Twelve healthy participants received 100 mg voriconazole intravenous over 4 h, 400 mg over 6 h, 4 h, and 2 h in a crossover design. Oral midazolam (3 μg) was given at the end of infusion. Blood and urine samples were collected up to 48 h. Voriconazole and its N-oxide metabolite were quantified using high-performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. Midazolam estimated metabolic clearance (eCLmet) was calculated using a limited sampling strategy. Voriconazole-N-oxide inhibition of cytochrome P450 (CYP) isoforms 2C19 and 3A4 were assessed with the P450-Glo luminescence assay.Area under the concentration-time curve for 400 mg intravenous voriconazole was 16% (90% confidence interval: 12-20%) lower when administered over 6 h compared to 2 h infusion. Dose-corrected area under the concentration-time curve for 100 mg over 4 h was 34% lower compared to 400 mg over 4 h. Midazolam eCLmet was 516 ml min (420-640) following 100 mg 4 h voriconazole, 152 ml min (139-166) for 400 mg 6 h , 192 ml min (167-220) for 400 mg 4 h , and 202 ml min (189-217) for 400 mg 2 h . Concentration giving 50% CYP inhibition of voriconazole N-oxide was 146 ± 23 μmol l for CYP3A4, and 40.2 ± 4.2 μmol l for CYP2C19.Voriconazole pharmacokinetics is modulated by infusion rate, an autoinhibitory contribution voriconazole metabolism by CYP3A and 2C19 and to a lesser extent its main N-oxide metabolite for CYP2C19. To avoid reduced exposure, the infusion rate should be 2 h.
Die Pharmakokinetik von Voriconazol zeigt eine nichtlineare Dosis-Expositions-Beziehung, die durch die Hemmung des eigenen CYP3A-abhängigen Metabolismus verursacht wird. Da das Ausmaß der Autoinhibition auch von den Voriconazol-Konzentrationen abhängt, könnte die Infusionsrate die Voriconazol-Exposition modulieren. Der Einfluss von vier verschiedenen Infusionsraten auf die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde untersucht. Zwölf gesunde Probanden erhielten in einem Crossover-Design 100 mg Voriconazol intravenös über 4 h sowie 400 mg über 6 h, 4 h und 2 h. Orales Midazolam (3 μg) wurde am Ende der Infusion verabreicht. Blut- und Urinproben wurden über einen Zeitraum von bis zu 48 h gesammelt. Voriconazol und sein N-Oxid-Metabolit wurden mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie quantifiziert. Die geschätzte metabolische Clearance von Midazolam (eCLmet) wurde anhand einer Limited-Sampling-Strategie berechnet. Die Hemmung der Cytochrom-P450-(CYP)-Isoformen 2C19 und 3A4 durch Voriconazol-N-oxid wurde mit dem P450-Glo-Lumineszenz-Assay untersucht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve für 400 mg intravenöses Voriconazol war bei Verabreichung über 6 h im Vergleich zur 2-stündigen Infusion um 16 % (90%-Konfidenzintervall: 12–20 %) niedriger. Die dosisbereinigte Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve für 100 mg über 4 h war im Vergleich zu 400 mg über 4 h um 34 % niedriger. Die Midazolam-eCLmet betrug 516 ml min (420–640) nach 100 mg über 4 h Voriconazol, 152 ml min (139–166) für 400 mg über 6 h, 192 ml min (167–220) für 400 mg über 4 h und 202 ml min (189–217) für 400 mg über 2 h. Die Konzentration, die zu einer 50%igen CYP-Hemmung führte, betrug für Voriconazol-N-oxid 146 ± 23 μmol l für CYP3A4 und 40,2 ± 4,2 μmol l für CYP2C19. Die Pharmakokinetik von Voriconazol wird durch die Infusionsrate moduliert, bedingt durch einen autoinhibitorischen Beitrag des Voriconazol-Metabolismus durch CYP3A und 2C19 sowie in geringerem Maße seines Hauptmetaboliten N-Oxid bezüglich CYP2C19. Um eine verringerte Exposition zu vermeiden, sollte die Infusionsdauer 2 h betragen.
Reference Key
hohmann2017autoinhibitorybritish Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Hohmann, Nicolas;Kreuter, Rebecca;Blank, Antje;Weiss, Johanna;Burhenne, Jürgen;Haefeli, Walter E;Mikus, Gerd;
Journal British journal of clinical pharmacology
Year 2017
DOI
10.1111/bcp.13297
URL
Keywords Keywords not found

Citations

No citations found. To add a citation, contact the admin at info@scimatic.org

Comments

No comments yet. Be the first to comment on this article.