A Phase 1 study of BAL101553, a novel tumor checkpoint controller targeting microtubules, administered as 48-h infusion in adult patients with advanced solid tumors.

دراسة من المرحلة الأولى لـ BAL101553، وهو مُتحكِّم جديد في نقاط التفتيش الورمية يستهدف الأنيبيبات الدقيقة، يُعطى عبر التسريب لمدة 48 ساعة لدى مرضى بالغين مصابين بأورام صلبة متقدمة.

Clicks: 379
ID: 28907
2019
Article Quality & Performance Metrics
Overall Quality
Not rated
Combines reader engagement with the AI quality analysis. This article has not been analysed, so there is no overall score — reader engagement is measured and shown alongside.
AI Quality Assessment
Not analyzed
Readership in this journal
Steady

Ranked #3 of 5 articles by views in investigational new drugs

Most read Least read

Bar heights use a square-root scale.

Mint this article as an NFT
Not yet minted

Create a permanent, verifiable on-chain record of this article on the Scimatic Network. The NFT is held in your Journament account, and you can withdraw it to your own wallet at any time.

5 SUSD one-off · no wallet required
Sign in to mint
Abstract
Purpose BAL101553, the prodrug of the microtubule-destabilizer BAL27862, previously showed signs of antitumor activity when administered as a 2-h infusion, but its use was limited by vascular toxicity. We investigated an alternative dosing strategy aimed at improving the safety profile of BAL101553. Methods This multicenter, open-label, Phase 1 dose-escalation study used a 3 + 3 design to determine the maximum tolerated dose (MTD), dose-limiting toxicities (DLTs), pharmacokinetics, and antitumor activity of BAL101553 administered as a 48-h IV infusion on Days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle. Patients received oral BAL101553 on Days 15-21 of cycle 2 to assess oral bioavailability. Results BAL101553 was well tolerated at doses up to ≤70 mg/m. Three grade 3 DLTs occurred: hypotension (70 mg/m), hyponatremia and neutropenia (both 90 mg/m). The MTD for 48-h IV BAL101553 was 70 mg/m. At this dose level, the AUC for BAL27862 was 8580 ng.h/mL and the C was 144 ng/mL. No apparent dose-related effects on blood pressure were observed with 48-h BAL101553 IV infusion. BAL27862 oral bioavailability was >80%. Conclusions Continuous 48-h IV BAL101553 infusion achieved higher exposure of the BAL27862 active metabolite than a 2-h infusion at the RP2D and did not cause vascular toxicity. Clinicaltrials.gov registration: NCT02895360.
**الهدف:** أظهر مركب BAL101553، وهو طليعة الدواء للمركب المزعزع للأنيبيبات الدقيقة BAL27862، في السابق دلائل على نشاط مضاد للأورام عند إعطائه بالتسريب الوريدي لمدة ساعتين، إلا أن استخدامه كان محدوداً بسبب السمية الوعائية. بحثنا في استراتيجية بديلة للجرعات تهدف إلى تحسين توصيف المأمونية لمركب BAL101553. **المنهجية:** استخدمت دراسة تصعيد الجرعة هذه، وهي دراسة متعددة المراكز، ومفتوحة التسمية، ومن المرحلة الأولى، تصميماً من نوع (3 + 3) لتحديد أقصى جرعة يمكن تحملها (MTD)، والسميات المحددة للجرعة (DLTs)، والحركية الدوائية، والنشاط المضاد للأورام لمركب BAL101553 عند إعطائه كتسريب وريدي لمدة 48 ساعة في الأيام 1 و8 و15 من دورة علاجية مدتها 28 يوماً. وتلقى المرضى BAL101553 فموياً في الأيام 15-21 من الدورة الثانية لتقييم التوافر الحيوي الفموي. **النتائج:** أظهر BAL101553 تحملاً جيداً عند جرعات تصل إلى ≤70 مجم/م². وظهرت ثلاث سميات محددة للجرعة من الدرجة الثالثة: انخفاض ضغط الدم (70 مجم/م²)، ونقص صوديوم الدم، وقلة العدلات (كلاهما عند 90 مجم/م²). وكانت أقصى جرعة يمكن تحملها لـ BAL101553 عبر التسريب الوريدي لمدة 48 ساعة هي 70 مجم/م². وعند هذا المستوى من الجرعة، بلغت المساحة تحت المنحنى (AUC) لـ BAL27862 مقدار 8580 نانوغرام.ساعة/مل، وكان التركيز C يبلغ 144 نانوغرام/مل. ولم تُلاحظ أي تأثيرات واضحة مرتبطة بالجرعة على ضغط الدم مع التسريب الوريدي لـ BAL101553 لمدة 48 ساعة. وبلغ التوافر الحيوي الفموي لـ BAL27862 أكثر من 80%. **الاستنتاجات:** حقق التسريب الوريدي المستمر لمركب BAL101553 لمدة 48 ساعة تعرضاً أعلى للأيض النشط BAL27862 مقارنة بالتسريب لمدة ساعتين عند الجرعة الموصى بها للمرحلة الثانية (RP2D)، ولم يسفر عن سمية وعائية. التسجيل في Clinicaltrials.gov: NCT02895360.
Reference Key
joerger2019ainvestigational Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Joerger, Markus;Stathis, Anastasios;Metaxas, Yannis;Hess, Dagmar;Mantiero, Mara;Mark, Michael;Volden, Matthias;Kaindl, Thomas;Engelhardt, Marc;Larger, Patrice;Lane, Heidi;Hafner, Peter;Levy, Nicole;Stuedeli, Silvia;Sessa, Cristiana;von Moos, Roger;
Journal investigational new drugs
Year 2019
DOI
10.1007/s10637-019-00850-z
URL
Keywords Keywords not found

Citations

No citations found. To add a citation, contact the admin at info@scimatic.org

Comments

No comments yet. Be the first to comment on this article.