Regulation of P-glycoprotein by Bajijiasu in vitro and in vivo by activating the Nrf2-mediated signalling pathway.

Regulation des P-Glykoproteins durch Bajijiasu in vitro und in vivo durch Aktivierung des Nrf2-vermittelten Signalwegs.

巴戟甲素通过激活Nrf2介导的信号通路在体内外对P-糖蛋白的调控作用

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2019
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Abstract
Bajijiasu (BJJS), a main bioactive compound from Morinda officinalis F.C. How. (Rubiaceae), is widely administered concomitantly with other drugs for treating male impotence, female infertility, fatigue, chronic rheumatism, depression, etc. Objective: This study investigates the regulation of P-glycoprotein (P-gp) by BJJS in vitro and in vivo.HepG2 cells were incubated with BJJS (10, 20 or 40 μM) for 48 h. C57 mice were orally treated with BJJS (25, 50 or 100 mg/kg) for 2 weeks. The protein and mRNA levels of P-gp were measured by using Western blot and real-time PCR, respectively. siNrf2 RNA was used to explore the mediation effects of Nrf2 on the P-gp expression. The efflux activity of P-gp was tested via a flow cytometry.Incubation of HepG2 cells with BJJS at 10, 20, and 40 μM up-regulated the P-gp protein expression by 12.3%, 82.9%, and 134.3%, respectively. Treatment of C57 mice with BJJS at 25, 50 and 100 mg/kg increased the P-gp protein expression by 49.3%, 75.8% and 106.0%, respectively. Incubation of the cells with BJJS at 10, 20 and 40 μM up-regulated the total Nrf2 protein levels by 34.3%, 93.1% and 118.6%, respectively, and also increased the nuclear Nrf2 protein levels by 14.8%, 44.4% and 59.25%, respectively. The total Nrf2 protein levels were increased by 46.3%, 66.5%, and 87.4%, respectively, in the mice exposed to BJJS at 25, 50, and 100 mg/kg. Inhibition of Nrf2 by siRNA diminished the P-gp induction by 25.0%, 33.4%, and 38.7%, respectively, in the cells. In addition, BJJS enhanced the efflux activity of P-gp by 9.6%, 37.1%, and 48.1%, respectively, in the cells.BJJS activates Nrf2 to induce P-gp expression, and enhanced the efflux activity of P-gp. The possibility of potential herb-drug interactions when BJJS is co-administered with other P-gp substrate drugs should be carefully monitored.
Bajijiasu (BJJS), eine bioaktive Hauptverbindung aus *Morinda officinalis* F.C. How. (Rubiaceae), wird häufig begleitend zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von männlicher Impotenz, weiblicher Infertilität, Erschöpfungszuständen, chronischem Rheumatismus, Depressionen usw. verabreicht. Zielsetzung: Diese Studie untersucht die Regulation von P-Glykoprotein (P-gp) durch BJJS in vitro und in vivo. HepG2-Zellen wurden über 48 Stunden mit BJJS (10, 20 oder 40 µM) inkubiert. C57-Mäuse wurden über 2 Wochen oral mit BJJS (25, 50 oder 100 mg/kg) behandelt. Die Protein- und mRNA-Spiegel von P-gp wurden mittels Western Blot bzw. Real-Time-PCR bestimmt. siNrf2-RNA wurde eingesetzt, um die vermittelnde Rolle von Nrf2 auf die P-gp-Expression zu untersuchen. Die Efflux-Aktivität von P-gp wurde mittels Durchflusszytometrie analysiert. Die Inkubation von HepG2-Zellen mit BJJS bei 10, 20 und 40 µM führte zu einer Hochregulierung der P-gp-Proteinexpression um 12,3 %, 82,9 % bzw. 134,3 %. Die Behandlung von C57-Mäusen mit BJJS bei 25, 50 und 100 mg/kg steigerte die P-gp-Proteinexpression um 49,3 %, 75,8 % bzw. 106,0 %. Die Inkubation der Zellen mit BJJS bei 10, 20 und 40 µM regulierte die Gesamt-Nrf2-Proteinspiegel um 34,3 %, 93,1 % bzw. 118,6 % hoch und erhöhte zudem die nukleären Nrf2-Proteinspiegel um 14,8 %, 44,4 % bzw. 59,25 %. Die Gesamt-Nrf2-Proteinspiegel stiegen bei den Mäusen, die BJJS in Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg erhielten, um 46,3 %, 66,5 % bzw. 87,4 %. Die Hemmung von Nrf2 mittels siRNA verringerte die P-gp-Induktion in den Zellen um 25,0 %, 33,4 % bzw. 38,7 %. Darüber hinaus verstärkte BJJS die Efflux-Aktivität von P-gp in den Zellen um 9,6 %, 37,1 % bzw. 48,1 %. BJJS aktiviert Nrf2, um die P-gp-Expression zu induzieren, und steigert die Efflux-Aktivität von P-gp. Die Möglichkeit potenzieller Wechselwirkungen zwischen pflanzlichen Arzneimitteln und Arzneistoffen (Herb-Drug-Interaktionen) bei gleichzeitiger Gabe von BJJS mit anderen P-gp-Substraten sollte sorgfältig überwacht werden.
巴戟甲素（BJJS）是茜草科植物巴戟天（*Morinda officinalis* F.C. How.）的主要生物活性成分，常与其他药物联合用于治疗男性阳痿、女性不孕、疲劳、慢性风湿病及抑郁症等。目的：本研究旨在探讨BJJS在体内外对P-糖蛋白（P-gp）的调控作用。将HepG2细胞与BJJS（10、20或40 μM）共同孵育48小时；C57小鼠经口给予BJJS（25、50或100 mg/kg）处理2周。分别采用Western blot和实时荧光定量PCR检测P-gp的蛋白和mRNA表达水平；利用siNrf2探究Nrf2对P-gp表达的介导作用；通过流式细胞术检测P-gp的外排活性。结果显示，10、20和40 μM的BJJS与HepG2细胞孵育后，P-gp蛋白表达量分别上调了12.3%、82.9%和134.3%。25、50和100 mg/kg的BJJS处理C57小鼠后，P-gp蛋白表达量分别增加了49.3%、75.8%和106.0%。细胞经10、20和40 μM BJJS孵育后，总Nrf2蛋白水平分别上调了34.3%、93.1%和118.6%，核内Nrf2蛋白水平也分别增加了14.8%、44.4%和59.25%。在暴露于25、50和100 mg/kg BJJS的小鼠中，总Nrf2蛋白水平分别增加了46.3%、66.5%和87.4%。通过siRNA抑制Nrf2使细胞中P-gp的诱导表达分别降低了25.0%、33.4%和38.7%。此外，BJJS使细胞中P-gp的外排活性分别提高了9.6%、37.1%和48.1%。结论：BJJS通过激活Nrf2诱导P-gp表达，并增强P-gp的外排活性。当BJJS与其他P-gp底物药物联用时，应密切监测潜在的草药-药物相互作用。
Reference Key
yang2019regulationpharmaceutical Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Yang, Xin;Hu, Guoyan;Lv, Lijuan;Liu, Ting;Qi, Longkai;Huang, Guozhan;You, Dongqing;Zhao, Jun;
Journal pharmaceutical biology
Year 2019
DOI
10.1080/13880209.2019.1582679
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