Upregulation of CISD2 augments ROS homeostasis and contributes to tumorigenesis and poor prognosis of lung adenocarcinoma

Hochregulation von CISD2 verstärkt die ROS-Homöostase und trägt zur Tumorigenese und schlechten Prognose des Lungenadenokarzinoms bei

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2017
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Abstract
Abstract CISD2 is a redox-sensitive gene critical for normal development and mitochondrial integrity. CISD2 was known to have aberrant expression in several types of human cancers. However, its relation with lung cancer is still not clear. In this study we found CISD2 mRNA was significantly upregulated in lung adenocarcinoma (ADC) samples, compared with their adjacent normal counterparts, and was correlated with tumor stage, grade, and prognosis based on analysis of clinical specimens-derived expression data in public domain and our validation assay. Cell based assay indicated that CISD2 expression regulated accumulation of reactive oxygen species (ROS), polarization of mitochondrial membrane potential, as well as cell viability, apoptosis, invasiveness, and tumorigenicity. In addition, CISD2 expression was found significantly correlated with stress response/redox signaling genes such as EGR1 and GPX3, while such correlations were also found valid in many public domain data. Taken together, upregulation of CISD2 is involved in an increased antioxidant capacity in response to elevated ROS levels during the formation and progression of lung ADC. The molecular mechanism underlying how CISD2 regulates ROS homeostasis and augments malignancy of lung cancer warrants further investigations.
Zusammenfassung CISD2 ist ein redoxsensitives Gen, das für die normale Entwicklung und die mitochondriale Integrität von entscheidender Bedeutung ist. Für CISD2 war bereits eine aberrante Expression bei verschiedenen Arten von humanen Krebserkrankungen bekannt. Der Zusammenhang mit Lungenkrebs ist jedoch nach wie vor unklar. In dieser Studie stellten wir fest, dass CISD2-mRNA in Proben von Lungenadenokarzinomen (ADC) im Vergleich zu angrenzendem Normalgewebe signifikant hochreguliert war und – basierend auf der Analyse öffentlich zugänglicher Expressionsdaten klinischer Proben sowie unserem Validierungsassay – mit dem Tumorstadium, dem Malignitätsgrad und der Prognose korrelierte. Zellbasierte Assays zeigten, dass die CISD2-Expression die Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die Polarisation des mitochondrialen Membranpotenzials sowie die Zellviabilität, Apoptose, Invasivität und Tumorigenität regulierte. Darüber hinaus korrelierte die CISD2-Expression signifikant mit Stressantwort-/Redox-Signaltransduktionsgenen wie EGR1 und GPX3, wobei sich diese Korrelationen auch in zahlreichen öffentlich zugänglichen Daten bestätigten. Zusammengenommen ist die Hochregulierung von CISD2 an einer erhöhten antioxidativen Kapazität als Reaktion auf erhöhte ROS-Spiegel während der Entstehung und Progression von Lungen-ADC beteiligt. Der molekulare Mechanismus, über den CISD2 die ROS-Homöostase reguliert und die Malignität von Lungenkrebs verstärkt, bedarf weiterer Untersuchungen.
摘要 CISD2 是一种对正常发育和线粒体完整性至关重要的氧化还原敏感基因。已知 CISD2 在多种人类恶性肿瘤中存在异常表达，但其与肺癌的关系尚不明确。本研究基于公共数据库中临床标本来源的表达数据分析及我们的验证实验，发现与癌旁正常组织相比，CISD2 mRNA 在肺腺癌（ADC）样本中显著上调，且与肿瘤分期、分级和预后相关。细胞实验表明，CISD2 的表达调控活性氧（ROS）的积累、线粒体膜电位极化，以及细胞活力、凋亡、侵袭性和致瘤性。此外，研究发现 CISD2 的表达与 EGR1 和 GPX3 等应激反应/氧化还原信号基因显著相关，且这种相关性在多个公共数据集中也得到了证实。综上所述，在肺腺癌的发生和进展过程中，CISD2 的上调参与了应对 ROS 水平升高的抗氧化能力的提升。CISD2 调控 ROS 稳态并增强肺癌恶性程度的潜在分子机制值得进一步深入研究。
Reference Key
li2017upregulationscientific Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Shih-Miao Li, Chung-Hsing Chen, Ya-Wen Chen, Yi-Chen Yen, Wen-Tsen Fang, Fang-Yu Tsai, Junn-Liang Chang, Ying-Ying Shen, Shiu-Feng Huang, Chih-Pin Chuu, I-Shou Chang, Chao A. Hsiung, Shih Sheng Jiang
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Journal Scientific reports
Year 2017
DOI
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URL
http://link.springer.com/article/10.1038/s41598-017-12131-x
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