crosstalk and signalling switches in mitogen-activated protein kinase cascades

التداخل ومفاتيح التأشير في شلالات كيناز البروتين المنشط بالميتوجين

Clicks: 311
ID: 224431
2012
Free PDF
Article Quality & Performance Metrics
Overall Quality
Not rated
Combines reader engagement with the AI quality analysis. This article has not been analysed, so there is no overall score — reader engagement is measured and shown alongside.
AI Quality Assessment
Not analyzed
Readership in this journal
Popular

Ranked #193 of 461 articles by views in Journal of clinical and experimental dentistry

Most read Least read

Bar heights use a square-root scale. Only the 120 most-read articles are drawn; the journal has 461 in total.

Mint this article as an NFT
Not yet minted

Create a permanent, verifiable on-chain record of this article on the Scimatic Network. The NFT is held in your Journament account, and you can withdraw it to your own wallet at any time.

5 SUSD one-off · no wallet required
Sign in to mint
Abstract
Mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascades control cell fate decisions, such as proliferation, differentiation and apoptosis by integrating and processing intra- and extracellular cues. However, similar MAPK kinetic profiles can be associated with opposing cellular decisions depending on cell type, signal strength and dynamics. This implies that signalling by each individual MAPK cascade has to be considered in the context of the entire MAPK network. Here, we develop a dynamic model of feedback and crosstalk for the three major MAPK cascades; extracellular signal-regulated kinase (ERK), p38 mitogen-activated protein kinase (p38), c-Jun N-terminal kinase (JNK), and also include input from protein kinase B (AKT). Focusing on the bistable activation characteristics of the JNK pathway, this model explains how pathway crosstalk harmonises different MAPK responses resulting in pivotal cell fate decisions. We show that JNK can switch from a transient to sustained activity due to multiple positive feedback loops. Once activated, positive feedback locks JNK in a highly active state and promotes cell death. The switch is modulated by the ERK, p38 and AKT pathways. ERK activation enhances the dual specificity phosphatase (DUSP) mediated dephosphorylation of JNK and shifts the threshold of the apoptotic switch to higher inputs. Activation of p38 restores the threshold by inhibiting ERK activity via the PP1 or PP2A phosphatases. Finally, AKT activation inhibits the JNK positive feedback, thus abrogating the apoptotic switch and allowing only proliferative signalling. Our model facilitates understanding of how cancerous deregulations disturb MAPK signal processing and provides explanations for certain drug resistances. We highlight a critical role of DUSP1 and DUSP2 expression patterns in facilitating the switching of JNK activity and show how oncogene induced ERK hyperactivity prevents the normal apoptotic switch explaining the failure ocertain drugs to induce apoptosis.
تتحكم شلالات كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK) في قرارات مصير الخلية، مثل التكاثر والتمايز والموت الخلوي المبرمج (الاستماتة)، وذلك من خلال دمج الإشارات داخل الخلوية وخارج الخلوية ومعالجتها. ومع ذلك، يمكن أن ترتبط الحركيات المتماثلة لـ MAPK بقرارات خلوية متضاربة اعتماداً على نوع الخلية، وقوة الإشارة، وديناميكيتها. وهذا يستلزم دراسة الإشارات الصادرة عن كل شلال فردي من شلالات MAPK في سياق شبكة MAPK بأكملها. نطور هنا نموذجاً ديناميكياً للتغذية الراجعة والتداخل المتبادل (crosstalk) لشلالات MAPK الثلاثة الرئيسية: الكيناز المنظم بالإشارة خارج الخلوية (ERK)، وكيناز البروتين المنشط بالميتوجين p38 (p38)، وكيناز c-Jun N-الطرفي (JNK)، مع تضمين مدخلات من كيناز البروتين ب (AKT). وبالتركيز على خصائص التنشيط ثنائي الاستقرار لمسار JNK، يوضح هذا النموذج كيف ينسق التداخل المتبادل بين المسارات استجابات MAPK المختلفة، مما يؤدي إلى قرارات مصيرية للخلية. ونُظهر أن بإمكان JNK التحول من نشاط عابر إلى نشاط مستدام نتيجة لحلقات تغذية راجعة إيجابية متعددة؛ وبمجرد تنشيطها، تُبقي التغذية الراجعة الإيجابية JNK في حالة عالية النشاط وتعزز موت الخلية. ويتم تعديل هذا التحول بواسطة مسارات ERK وp38 وAKT؛ حيث يعزز تنشيط ERK إزالة الفسفرة من JNK بوساطة فوسفاتاز ثنائي التخصص (DUSP)، مما يزيح عتبة التحول الاستماتي نحو مدخلات أعلى. بينما يستعيد تنشيط p38 هذه العتبة عن طريق تثبيط نشاط ERK عبر فوسفاتازات PP1 أو PP2A. وأخيراً، يثبط تنشيط AKT التغذية الراجعة الإيجابية لـ JNK، مما يُلغي التحول الاستماتي ويسمح فقط بإشارات التكاثر. يسهل نموذجنا فهم كيفية إخلال الاضطرابات السرطانية بمعالجة إشارات MAPK، ويقدم تفسيرات لظواهر مقاومة بعض الأدوية. كما نسلط الضوء على دور حاسم لأنماط تعبير DUSP1 وDUSP2 في تسهيل تحول نشاط JNK، ونوضح كيف يمنع فرط نشاط ERK الناجم عن الجينات المسرطنة التحول الاستماتي الطبيعي، مفسرين بذلك فشل أدوية معينة في حث الموت الخلوي المبرمج.
Reference Key
efey2012frontierscrosstalk Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors ;Dirk eFey;David R Croucher;Walter eKolch;Boris N Kholodenko
Journal Journal of clinical and experimental dentistry
Year 2012
DOI
10.3389/fphys.2012.00355
URL
http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fphys.2012.00355/full
Keywords
bistability dynamic model

Citations

No citations found. To add a citation, contact the admin at info@scimatic.org

Comments

No comments yet. Be the first to comment on this article.