impaired mitophagy plays a role in denervation of neuromuscular junctions in als mice

يؤدي اختلال الالتهام الذاتي للميتوكوندريا دورًا في إزالة تعصيب الوصلات العصبية العضلية لدى فئران التصلب الجانبي الضموري.

Clicks: 356
ID: 190668
2017
Free PDF
Article Quality & Performance Metrics
Overall Quality
Not rated
Combines reader engagement with the AI quality analysis. This article has not been analysed, so there is no overall score — reader engagement is measured and shown alongside.
AI Quality Assessment
Not analyzed
Readership in this journal
Steady

Ranked #59 of 403 articles by views in Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry

Most read Least read

Bar heights use a square-root scale. Only the 120 most-read articles are drawn; the journal has 403 in total.

Mint this article as an NFT
Not yet minted

Create a permanent, verifiable on-chain record of this article on the Scimatic Network. The NFT is held in your Journament account, and you can withdraw it to your own wallet at any time.

5 SUSD one-off · no wallet required
Sign in to mint
Abstract
Motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients and animal models show degeneration from the nerve terminal, known as dying-back neuropathy. To investigate the mechanism underlying this neuropathy, we analyzed the neuromuscular junctions (NMJs) and motor neuron cell bodies in SOD1G93A mice using electron microscopy. NMJs of SOD1G93A mice exhibited significantly higher numbers of autophagosomes and degenerated mitochondria compared to wild-type controls. Mitophagosomes were identified in the NMJ presynaptic terminals of wild-type mice and SOD1G93A mice. However, the number of mitophagosomes did not increase significantly in SOD1G93A NMJs indicating a defect in mitophagy, the autophagic process to degrade mitochondria. Consistent with this, proteins essential for mitophagy, p62/SQSTM1, Bnip3, Pink1, and Parkin were down-regulated in motor neurons in SOD1G93A mice. Importantly, SQSTM1 is one of the genes mutated in familial ALS patients. We evaluated the effect of impaired mitophagy on motor neurons by analyzing the double knockout mice of Pink1 and Parkin, two genes responsible for sensing depolarized mitochondria and delivering degenerated mitochondria to mitophagosomes. The double knockout mice exhibited NMJ degeneration, including axon swelling and NMJ fragmentation at 4 months of age. These phenotypes were rarely observed in wild-type control mice of the same age. The protein level of ATP synthase β subunit increased in the NMJ presynaptic terminals, suggesting the accumulation of mitochondria at NMJs of the double knockout mice. Importantly, NMJ denervation was observed in the double knockout mice. These data suggest that the reduced mitophagy function in motor neurons of SOD1G93A mice is one of the mechanisms causing degeneration of ALS NMJs.
تُظهِر العصبونات الحركية لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري (ALS) وفي النماذج الحيوانية تنكسًا يبدأ من النهاية العصبية، وهو ما يُعرف باعتلال الأعصاب التراجعي (dying-back neuropathy). وللتحقيق في الآلية الكامنة وراء هذا الاعتلال العصبي، قمنا بتحليل الوصلات العصبية العضلية (NMJs) وأجسام خلايا العصبونات الحركية في فئران SOD1G93A باستخدام المجهر الإلكتروني. وأظهرت الوصلات العصبية العضلية لفئران SOD1G93A أعدادًا أعلى بكثير من الجسيمات البالعة الذاتية (autophagosomes) والميتوكوندريا المتنكسة مقارنةً بضوابط النمط البري. كما تم تحديد الجسيمات البالعة للميتوكوندريا (mitophagosomes) في النهايات قبل المشبكية للوصلات العصبية العضلية لدى كل من فئران النمط البري وفئران SOD1G93A؛ ومع ذلك، لم يزد عدد هذه الجسيمات بشكل ملحوظ في الوصلات العصبية العضلية لفئران SOD1G93A، مما يشير إلى وجود خلل في الالتهام الذاتي للميتوكوندريا (mitophagy)، وهي العملية الالتهامية الذاتية المسؤولة عن تفكيك الميتوكوندريا. وتماشيًا مع ذلك، انخفض التعبير البروتيني للبروتينات الأساسية لعملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا، وهي p62/SQSTM1 وBnip3 وPink1 وParkin، في العصبونات الحركية لفئران SOD1G93A. وتجدر الإشارة إلى أن SQSTM1 هو أحد الجينات التي تصيبها طفرات لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري العائلي. وقد قمنا بتقييم تأثير خلل الالتهام الذاتي للميتوكوندريا على العصبونات الحركية عبر تحليل فئران التعطيل الجيني المزدوج لكل من Pink1 وParkin، وهما جينان مسؤولان عن استشعار الميتوكوندريا منزوعة الاستقطاب وتوجيه الميتوكوندريا المتنكسة إلى الجسيمات البالعة للميتوكوندريا. أظهرت فئران التعطيل الجيني المزدوج تنكسًا في الوصلات العصبية العضلية، تضمن انتفاخ المحاوير وتفتت الوصلات العصبية العضلية عند عمر 4 أشهر، في حين ندرت ملاحظة هذه الأنماط الظاهرية لدى فئران المجموعة الضابطة من النمط البري في نفس العمر. كما ارتفع المستوى البروتيني للوحدة الفرعية بيتا لإنزيم تصنيع ثلاثي فوسفات الأدينوزين (ATP synthase β subunit) في النهايات قبل المشبكية للوصلات العصبية العضلية، مما يشير إلى تراكم الميتوكوندريا عند الوصلات العصبية العضلية لفئران التعطيل المزدوج. والأهم من ذلك، لوحظ فقدان تعصيب الوصلات العصبية العضلية في فئران التعطيل المزدوج. تشير هذه البيانات إلى أن تراجع كفاءة الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في العصبونات الحركية لفئران SOD1G93A يمثل إحدى الآليات المسببة لتنكس الوصلات العصبية العضلية في مرض التصلب الجانبي الضموري.
Reference Key
rogers2017frontiersimpaired Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors ;Robert S. Rogers;Sudheer Tungtur;Tomohiro Tanaka;Lisa L. Nadeau;Yomna Badawi;Hua Wang;Hong-Min Ni;Wen-Xing Ding;Hiroshi Nishimune
Journal Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry
Year 2017
DOI
10.3389/fnins.2017.00473
URL
http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnins.2017.00473/full
Keywords
autophagy als denervation mitophagy neuropsychiatry biological psychiatry

Citations

No citations found. To add a citation, contact the admin at info@scimatic.org

Comments

No comments yet. Be the first to comment on this article.