يُمثل تعاطي التبغ تحدياً رئيساً للصحة العامة في الولايات المتحدة وجميع أنحاء العالم. وقد أظهرت دراسات عديدة أن الرجال والنساء البالغين يختلفون في استجاباتهم لتدخين التبغ، إلا أن الدراسات البيولوجية العصبية المتعلقة بتأثير التدخين على الذكور والإناث لا تزال محدودة. يُشارك مسار إشارات البروتين التبادلي المُنشَّط مباشرة بواسطة أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي (Epac) في السلوكيات الإدمانية للمخدرات. وفي هذه الدراسة، فحصنا مسار إشارات Epac في الحُصين لدى فئران خضعت للإشراط المكاني المُستحَث بالنيكوتين. أدى حقن النيكوتين بجرعة 0.2 ملغ/كغ و0.4 ملغ/كغ إلى إحداث تفضيل مكاني مشروط (CPP) لدى ذكور وإناث الفئران، على التوالي. وعقب اختبار التفضيل المكاني المشروط، أظهرت ذكور الفئران سلوكاً أقل شبهاً بالقلق وفقاً لما أثبته اختبار الحقل المفتوح. كما ارتفعت مستويات بروتين Epac2 في الحُصين لدى كل من ذكور وإناث الفئران الخاضعة للإشراط المكاني بالنيكوتين. ومع ذلك، ارتفعت مستويات بروتين Rap1 وانخفضت فسفرة CREB لدى إناث الفئران فقط في هذه المجموعة. تُقدم بياناتنا دليلاً مباشراً على حدوث تغيّر في مسار إشارات Epac الحُصيني لدى الفئران التي أظهرت تفضيلاً مكانياً مشروطاً مُستحثاً بالنيكوتين؛ مما يشير إلى أن التعديل الدوائي لمسار إشارات Epac قد يفتح آفاقاً جديدة لعلاج إساءة استخدام النيكوتين والاعتماد عليه.