long noncoding rna foxd2-as1 promotes the malignancy of cervical cancer by sponging microrna-760 and upregulating hepatoma-derived growth factor

الرنا الطويل غير المشفر FOXD2-AS1 يعزز خباثة سرطان عنق الرحم عن طريق امتصاص الرنا الميكروي-760 وزيادة تنظيم عامل النمو المشتق من ورم الكبد

El ARN no codificante largo FOXD2-AS1 promueve la malignidad del cáncer de cuello uterino al secuestrar el microARN-760 y regular al alza el factor de crecimiento derivado de hepatoma

rna nonpengode panjang foxd2-as1 mendorong keganasan kanker serviks dengan menyerap mikrorna-760 dan meningkatkan regulasi faktor pertumbuhan turunan hepatoma

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2020
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Abstract
Although the functions of long noncoding RNA (lncRNA) called FOXD2 adjacent opposite strand RNA 1 (FOXD2-AS1) have been well studied in multiple human cancer types, its expression status and detailed roles in cervical cancer remain unknown and merit investigation. This study was aimed at assessing FOXD2-AS1 expression in cervical cancer and at determining its effects on the aggressive behavior of cervical cancer in vitro and in vivo. Expression of FOXD2-AS1 in cervical cancer tissues and cell lines was determined via reverse-transcription quantitative PCR. The effects of FOXD2-AS1 on cervical cancer cells were examined by a 3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide (MTT) assay, flow-cytometric analysis, migration and invasion assays, and an in vivo tumorigenicity assay. FOXD2-AS1 was found to be significantly upregulated in cervical cancer tissues and cell lines. High FOXD2-AS1 expression was notably linked with the Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stage, lymph node metastasis, and depth of cervical invasion in patients with cervical cancer. Kaplan–Meier survival analysis revealed significantly shorter overall survival of patients when the tumor expression of FOXD2-AS1 was higher in comparison with those in patients with lower FOXD2-AS1 expression. In vitro functional assays revealed that downregulation of FOXD2-AS1 led to suppression of proliferation, migration, and invasiveness as well as to the induction of apoptosis of cervical cancer cells. In addition, FOXD2-AS1 silencing hindered tumor growth in vivo. Mechanism investigation revealed that FOXD2-AS1 functioned as a molecular sponge of microRNA-760 (miR-760). Furthermore, hepatoma-derived growth factor (HDGF) was validated as a direct target gene of miR-760 in cervical cancer cells. Moreover, an miR-760 knockdown reversed the effects of FOXD2-AS1 silencing on cervical cancer cells. FOXD2-AS1 possesses significant oncogenic activity in cervical cancer progression; this activity is mediated by sponging of miR-760 with consequent upregulation of HDGF. The FOXD2-AS1–miR-760–HDGF axis might harbor promising targets for novel treatment strategies of cervical cancer.
Aunque las funciones del ARN largo no codificante (lncRNA) denominado ARN 1 de la cadena opuesta adyacente a FOXD2 (FOXD2-AS1) se han estudiado ampliamente en múltiples tipos de cáncer humano, su estado de expresión y sus funciones detalladas en el cáncer de cuello uterino siguen siendo desconocidos y merecen ser investigados. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la expresión de FOXD2-AS1 en el cáncer de cuello uterino y determinar sus efectos sobre el comportamiento agresivo de este tipo de neoplasia *in vitro* e *in vivo*. La expresión de FOXD2-AS1 en tejidos y líneas celulares de cáncer de cuello uterino se determinó mediante PCR cuantitativa con transcripción inversa. Los efectos de FOXD2-AS1 en las células de cáncer de cuello uterino se examinaron mediante un ensayo de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT), análisis por citometría de flujo, ensayos de migración e invasión, y un ensayo de tumorigenicidad *in vivo*. Se constató que FOXD2-AS1 se encontraba significativamente sobreexpresado en tejidos y líneas celulares de cáncer de cuello uterino. La alta expresión de FOXD2-AS1 se asoció de forma notable con el estadio de la Federación de Ginecología y Obstetricia (FIGO), la metástasis en los ganglios linfáticos y la profundidad de la invasión cervical en pacientes con cáncer de cuello uterino. El análisis de supervivencia de Kaplan–Meier reveló una supervivencia global significativamente menor en los pacientes cuando la expresión tumoral de FOXD2-AS1 era más alta en comparación con aquellos con una menor expresión de FOXD2-AS1. Los ensayos funcionales *in vitro* revelaron que la disminución de la expresión de FOXD2-AS1 condujo a la supresión de la proliferación, la migración y la invasividad, así como a la inducción de la apoptosis en las células de cáncer de cuello uterino. Además, el silenciamiento de FOXD2-AS1 obstaculizó el crecimiento tumoral *in vivo*. La investigación del mecanismo reveló que FOXD2-AS1 funcionaba como una esponja molecular del microARN-760 (miR-760). Asimismo, se validó el factor de crecimiento derivado de hepatoma (HDGF) como un gen diana directo de miR-760 en las células de cáncer de cuello uterino. Además, el silenciamiento (*knockdown*) de miR-760 revirtió los efectos del silenciamiento de FOXD2-AS1 en las células de cáncer de cuello uterino. FOXD2-AS1 posee una actividad oncogénica significativa en la progresión del cáncer de cuello uterino; esta actividad está mediada por el secuestro de miR-760 con la consecuente regulación al alza de HDGF. El eje FOXD2-AS1–miR-760–HDGF podría albergar dianas prometedoras para nuevas estrategias terapéuticas frente al cáncer de cuello uterino.
Reference Key
dou2020frontierslong Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors ;Xiaoqing Dou;Qun Zhou;Mingxiao Wen;Jiangyan Xu;Yingping Zhu;Shuzhen Zhang;Xianli Xu
Journal chemical research in chinese universities
Year 2020
DOI
10.3389/fphar.2019.01700
URL
https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2019.01700/full
Keywords
cervical cancer pharmacology

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