Intrarenal Transplantation of Hypoxic Preconditioned Mesenchymal Stem Cells Improves Glomerulonephritis through Anti-Oxidation, Anti-ER Stress, Anti-Inflammation, Anti-Apoptosis, and Anti-Autophagy

El trasplante intrarrenal de células madre mesenquimales precondicionadas en hipoxia mejora la glomerulonefritis mediante antioxidación, antiestrés del retículo endoplásmico, antiinflamación, antiapoptosis y antiautofagia

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2019
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Abstract
To confer further therapeutic potential and prevent some adverse effects by the mesenchymal stem cells (MSCs) transplantation, we explored the effects of locally intrarenal arterial administration of hypoxic preconditioned MSCs in the anti-Thy1.1 induced rat glomerulonephritis. Proteinuria, histochemical staining, and western blotting were used to explore the therapeutic effects and mechanisms. Locally intrarenal arterial MSCs transplantation successfully implanted the fluorescent or CD44 labeled MSCs in the nephritic glomeruli, ameliorated proteinuria, and glomerulosclerosis in nephritic rats. Hypoxic preconditioning significantly upregulated hypoxic inducible factor-1α/VEGF (HIF-1α/VEGF) in the MSCs and was more efficient than normoxic MSCs in reducing the degree of urinary protein, glomerulosclerosis, fibrosis, macrophage/monocyte infiltration, GRP78 mediated endoplasmic reticulum stress, Beclin-1/LC3-II mediated autophagy, and Bax/Bcl-2/caspase 3 mediated apoptosis. Hypoxic MSCs could further promote intranuclear nuclear factor (erythroid-derived 2, Nrf2) and reduce nuclear factor kappa B expression in nephritic kidneys. As compared to normoxic MSCs, hypoxic MSCs transplantation significantly upregulated the renal expression of anti-oxidative response elements/enzymes including glutamate-cysteine ligase catalytic subunit, glutamate-cysteine ligase modifier subunit, glutathione peroxidase, catalase, Mn, and Cu/Zn superoxide dismutase. In summary, intrarenal hypoxic preconditioning MSCs transplantation was more effective to activate hypoxic inducible factor-1α/VEGF/Nrf2 (HIF-1α/VEGF/Nrf2) signaling, preserve anti-oxidant proteins and anti-oxidative responsive element proteins, and subsequently reduce glomerular apoptosis, autophagy, and inflammation.
Con el fin de conferir un mayor potencial terapéutico y prevenir algunos de los efectos adversos asociados al trasplante de células madre mesenquimales (CMM), investigamos los efectos de la administración intraarterial renal local de CMM preacondicionadas en hipoxia en un modelo de glomerulonefritis inducida por anti-Thy1.1 en ratas. Se emplearon la proteinuria, tinciones histoquímicas y la técnica de western blot para explorar los efectos terapéuticos y sus mecanismos. El trasplante intraarterial renal local de CMM logró implantar con éxito las CMM marcadas con fluorescencia o CD44 en los glomérulos nefríticos, mejorando la proteinuria y la glomeruloesclerosis en las ratas nefríticas. El preacondicionamiento hipóxico incrementó significativamente la expresión del factor inducible por hipoxia-1α/VEGF (HIF-1α/VEGF) en las CMM y resultó más eficaz que las CMM normóxicas en la reducción del grado de proteinuria, glomeruloesclerosis, fibrosis, infiltración de macrófagos/monocitos, estrés del retículo endoplásmico mediado por GRP78, autofagia mediada por Beclin-1/LC3-II y apoptosis mediada por Bax/Bcl-2/caspasa 3. Las CMM hipóxicas lograron además promover la expresión intranuclear del factor nuclear (derivado de eritroide 2, Nrf2) y reducir la expresión del factor nuclear kappa B en los riñones nefríticos. En comparación con las CMM normóxicas, el trasplante de CMM hipóxicas aumentó de manera significativa la expresión renal de enzimas/elementos de respuesta antioxidante, incluyendo la subunidad catalítica de la glutamato-cisteína ligasa, la subunidad modificadora de la glutamato-cisteína ligasa, la glutatión peroxidasa, la catalasa y la superóxido dismutasa de Mn y de Cu/Zn. En resumen, el trasplante intrarenal de CMM preacondicionadas en hipoxia fue más eficaz para activar la señalización del factor inducible por hipoxia-1α/VEGF/Nrf2 (HIF-1α/VEGF/Nrf2), preservar las proteínas antioxidantes y las proteínas de los elementos de respuesta antioxidante y, en consecuencia, reducir la apoptosis, la autofagia y la inflamación glomerulares.
Reference Key
chang2019antioxidantsintrarenal Use this key to autocite in the manuscript while using SciMatic Manuscript Manager or Thesis Manager
Authors Hao-Hsiang Chang;Shih-Ping Hsu;Chiang-Ting Chien;Chang, Hao-Hsiang;Hsu, Shih-Ping;Chien, Chiang-Ting;
Journal antioxidants
Year 2019
DOI
10.3390/antiox9010002
URL
https://www.mdpi.com/2076-3921/9/1/2
Keywords
inflammation apoptosis autophagy mesenchymal stem cell nrf2 hypoxic preconditioning

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