Descritas por primera vez en 1999, las mutaciones germinales en el factor de transcripción 1 relacionado con runt (RUNX1) constituyen una causa bien establecida del trastorno plaquetario familiar con predisposición a neoplasias mieloides (FPD-MM). Presentamos los fenotipos clínicos y las mutaciones genéticas detectadas en 10 nuevas familias con FPD-MM portadoras de mutaciones en RUNX1. Los análisis genómicos de estas familias detectaron 2 deleciones génicas parciales, 3 mutaciones novedosas y 5 mutaciones recurrentes como alteraciones germinales en RUNX1 causantes del FPD-MM. La combinación de los datos genómicos de las familias aquí descritas con conjuntos de datos publicados dio como resultado 130 familias con mutaciones germinales en RUNX1, lo que nos permitió investigar si características específicas de las mutaciones germinales (tipo, localización) podrían explicar la amplia heterogeneidad fenotípica observada entre pacientes con trastorno plaquetario familiar y diferentes HM. La comparación de las firmas mutacionales somáticas entre los pacientes disponibles con LMA y mutación en RUNX1 de origen familiar (n = 35) y los casos esporádicos publicados (n = 137) mostró un enriquecimiento de mutaciones somáticas que afectaban al segundo alelo de RUNX1 y a GATA2. Por el contrario, observamos una disminución en el número de mutaciones somáticas que afectaban a NRAS, SRSF2 y DNMT3A, así como al conjunto de genes asociados con CHIP y la regulación epigenética. Esta constituye la mayor recopilación y análisis de mutaciones germinales en RUNX1 realizada hasta la fecha, lo que brinda una oportunidad única para examinar los factores subyacentes a las diferencias fenotípicas y a la progresión de la enfermedad de FPD a MM.